فاصله سالهای ۱۳۶۰ تا ۱۳۶۳ در جایگاه وزارت علوم فعالیت میکرد و از ۱۳۶۷ تا ۱۳۷۶ وزارت آموزش و پرورش را در کابینه اکبر هاشمی رفسنجانی برعهده داشت
از سال ۱۳۷۶ تا ۱۳۷۹ در کابینه دولت اصلاحات، رئیس سازمان برنامه و بودجه بود و در فاصله سالهای ۱۳۸۶ تا ۱۳۹۲ از اعضای شورای شهر تهران بهشمار میآمد
در دولت یازدهم، در سال ۱۳۹۲ برای یک دوره ۶ ماهه ریاست سازمان میراث فرهنگی و برای یک دوره ۵ ماهه در سال ۱۳۹۴ سرپرستی وزارت علوم، تحقیقات و فناوری را برعهده داشت
در تاریخ ۷ خرداد ۱۳۹۸، همسر دوم او، میترا استاد در منزل خود واقع در سعادت آباد تهران، به ضرب گلوله کشته شد. ساعاتی پس از این واقعه، نجفی با مراجعه به پلیس آگاهی تهران، به قتل همسرش اعتراف کرد
روز ۱۹ مرداد ۱۳۹۶، توسط اعضای پنجمین دوره شورای اسلامی شهر تهران به عنوان گزینه نهایی شهرداری تهران برگزیده شد. او در اول شهریور ماه با شروع به کار رسمی شورای شهر پنجم به عنوان شهردار جدید تهران انتخاب و در پنجم شهریور با دریافت حکم از وزارت کشور، رسما بهعنوان شهردار کار خود را آغاز کرد و جایگزین محمدباقر قالیباف شد و در تاریخ ۲۳ اسفند ۱۳۹۶ از سمت خود استعفا کرد